Trong những năm đầu dẫn đến cách mạng Tân Hợi, Uông Tinh Vệ đã hoạt động chống lại triều đình nhà Thanh. Uông đã có vai trò nổi bật trong thời kỳ này với vị thế là một diễn giả xuất sắc và một người ủng hộ trung thành của chủ nghĩa dân tộc Trung Quốc. Ông đã bị cầm tù vì một âm mưu áp sát nhiếp chính vương Tái Phong, tức Thuần thân vương, và sẵn sàng thừa nhận tội của mình tại tòa. Ông bị giam từ năm 1910 cho đến khởi nghĩa Vũ Xương vào năm sau, và như là một anh hùng dân tộc sau khi được tự do.[2]

Trong và sau cách mạng Tân Hợi, sự nghiệp chính trị của Uông Tinh Vệ được xác định bởi sự phản đối của ông với chủ nghĩa đế quốc phương Tây.[cần dẫn nguồn] Vào đầu thập niên 1920, ông đã giữ một số chức vụ trong Chính phủ Cách mạng của Tôn Dật Tiên tại Quảng Châu, và là thành viên duy nhất trong số những người thân tín đi cùng với Tôn Dật Tiên trong chuyến đi ra ngoài vùng kiểm soát của Quốc Dân đảng trong những tháng ngay trước cái chết của ông ta. Ông được nhiều người coi là đã soạn di nguyện của Tôn Dật Tiên một thời gian ngắn trước khi ông chết vào mùa đông năm 1925. Ông được coi là một trong những người có khả năng thay thế Tôn Dật Tiên để lãnh đạo Quốc Dân đảng, song cuối cùng quyền kiểm soát cả về mặt đảng và quân đội đã rơi vào tay Tưởng Giới Thạch.[3] Uông hoàn toàn mất kiểm soát Quốc Dân đảng vào năm 1926, khi đó, sau Sự kiện tàu chiến Trung Sơn, Tưởng đã thành công trong việc đưa Uông và gia đình đi nghỉ ở châu Âu. Điều này khá quan trọng đối với Tưởng vì nó khiến Uông, một lãnh đạo cánh tả có cảm tình với cộng sản, rời xa Quảng Châu trong khi Tưởng đang trong quá trình trục xuất cộng sản ra khỏi Quốc Dân đảng. Ông có thể sẽ chống lại Tưởng nếu lúc đó còn ở tại Trung Quốc.[4]